Tại đất nước Tây Ban Nha, xứ Mantra có một nhà quý tộc sa sút tên là Ki-ha-đa. Lão đã chừng năm mươi tuổi, gầy gò và cao lênh khênh. Suốt ngày lão say mê đọc tiểu thuyết kiếm hiệp nên nỗi đầu óc mụ mẫm, lú lẫn. Ki-ha-đa mơ ước trở thành hiệp sĩ giang hồ để phò nguy cứu khổ, diệt trừ cái ác, lập lại công bằng cho thiên hạ.
Để thực hiện ước mơ của mình, Ki-ha-đa lục lọi tìm tòi bằng được bộ trang phục kị sĩ cũ kỹ, han rỉ của cụ tổ để lại rồi đem sửa chữa, lau chùi cẩn thận, chuẩn bị lên đường. Để cho đúng với tư cách một nhà quý tộc, Ki-ha-đa tự phong cho mình là hiệp sĩ Đôn Ki-hô-tê xứ Mantra; phong cho con ngựa gầy còm của mình là kị mã Rôxinantê. Học theo các hiệp sĩ trong truyện tranh, Ki-ha-đa cũng tự tìm cho mình một tình nương trong mộng tưởng, gã nhớ tới cô gái làng Tôbôxô và đặt cho nàng một cái tên thật kêu: Công nương Đuynxinêa làng Tôbôxô.
Một buổi sớm, Đôn Ki-hô-tê nai nịt chỉnh tề, ngồi ngất ngưởng trên lưng con ngựa Rôxinantê ra đi, bắt đầu cuộc đời hiệp sĩ giang hồ. Tới một quán trọ bên đường, gã tưởng tượng đó là một tòa lậu đài, chủ quán là lãnh chúa và trịnh trọng xin ông làm lễ tấn phong cho gã.
Sung sướng vì đã trở thành một hiệp sĩ, gã háo hức rong ruổi khắp nẻo đường để diệt trừ cái ác, làm sáng danh hiệp sĩ xứ Mantra. Gặp một mục đồng bị trói và bị đánh đòn, gã thúc ngựa tới. Được biết em bị chủ đánh vì để lạc mất một con cừu, gã dường oai ra lệnh cho người chủ cởi trói ngay cho em và hứa không bao giờ đánh đập em nữa. Nhưng Đôn Ki-hô-tê đi chưa được bao xa, người chủ lại tiếp tục hành hạ đứa trẻ dã man hơn. Một lần khác, gã phải ra tay với lòng căm giận khôn nguôi vì bọn lái buôn không chịu thừa nhận nàng Đuynxinêa đuy Tôbôxô của gã là người đẹp nhất trần gian. Song Đôn Ki-hô-tê bị một trận đòn nhừ tử, may có bác nông dân nhận ra gã và đưa gã trở về làng.
Không bao lâu, Đôn Ki-hô-tê lại lên đường. Đi trước là hiệp sĩ Đôn Ki- hô-tê ngạt ngưỡng trên lưng con Rôxinantê, theo sau là bác giám mã Xantrô Panxa - một nông dân cùng làng, với túi thức ăn và bình rượu lớn, cưỡi con lừa thấp tịt. Thấy những chiếc cối xay gió, tưởng đó là bọn khổng lồ độc ác, Đôn Ki-hô-tê hăm hở thúc ngựa xông tới, tay cầm khiên, tay lăm lăm ngọn giáo quyết tiêu diệt bọn khổng lồ. Cánh quạt cối xay gió quật cả người và ngựa ngã chổng kềnh ra đất.
Tiếp đó, thầy trò Đôn Ki-hô-tê gặp các tu sĩ và đoàn kỵ binh hộ tống xe ngựa chở một phu nhân, tưởng bọn này bắt cóc nàng công chúa xinh đẹp, Đôn Ki-hô-tê ra lệnh họ phải tha công chúa rồi thúc ngựa tấn công các tu sĩ. Mấy ngày sau, nhìn đàn cừu, Đôn Ki-hô-tê nghĩ đó là một đội quân, gã la hét, thúc ngựa xông thẳng vào đàn cừu. Ngay sau đó, gã bị những người chăn cừu đánh cho một trận nên thân.
Không nản lòng, thầy trò Đôn Ki-hô-tê tiếp tục cuộc hành trình. Bỗng nhiên họ gặp đám tang một nhà quý phái. Đôn Ki-hô-tê cho rằng một hiệp sĩ nào đó bị tử thương và chàng - một hiệp sĩ xứ Mantra phải có trách nhiệm trả thù cho bạn. Gã hùng hổ xông vào tấn công đám tang.
Vào một đêm nọ, tại quán trọ, Đôn Ki-hô-tê thấy mình bước vào cuộc đấu rất vinh quang của đời hiệp sĩ. Gã đâm chém bao tên khổng lồ, máu chảy chan hòa. Chủ quán vô cùng giận dữ vì ông khách trọ mê ngủ này đã chọc thủng những túi rượu nho làm rượu chảy lênh láng khắp nhà...
Một hôm, cha xứ và người thợ cạo láng giềng phải lập mưu để đưa Đôn Ki-hô-tê về nhà. Nhưng rồi gã lại cùng giám mã củạ mình tiếp tục lên đường. Lần này, Xantrô được cai trị một hòn đảo. Song đó chỉ là trò mà vợ chồng quận công bày ra để tiêu khiển. Đôn Ki-hô-tê còn gây nên bao chuyện buồn cười, ngớ ngẩn khác. Cuối cùng gia đình và hạn bè tìm cách buộc Đôn Ki-hô-tê phải rời bỏ con đường hiệp sĩ giang hồ. Gã vô cùng buồn khổ và ngày càng trở nên ốm yếu. Trên giường bệnh, gã mới nhận ra những việc làm rồ dại của mình. Đôn Ki-hô-tê viết chúc thư chia tài sản rồi qua đời.