tailieunhanh - Nghiên cứu và ứng dụng mô hình 3D pharmacophore trên các chất ức chế allosteric của enzym rac alpha serin threonin protein kinase-AKT1

Akt là một loại enzym serin/threonin protein kinase có vai trò quan trọng trong chu trình sống và tăng sinh của tế bào. Việc ức chế vùng allosteric giúp giữ enzym ở cấu dạng bất hoạt. Nghiên cứu được xây dựng để tìm kiếm những khung cấu trúc mới có tiềm năng ức chế allosteric Akt1 từ các nguồn dữ liệu tối ưu. | Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG MÔ HÌNH 3D PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ALLOSTERIC CỦA ENZYM RAC - ALPHA SERIN /THREONIN PROTEIN KINASE - AKT1 Phan Nguyễn Thị Nhàn*, Đinh Văn Toàn*, Trần Quế Hương**, Đỗ Minh Nguyệt***, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TÓM TẮT Mở đầu và mục tiêu: Akt là một loại enzym serin/threonin protein kinase có vai trò quan trọng trong chu trình sống v| tăng sinh của tế bào. Việc ức chế vùng allosteric giúp giữ enzym ở cấu dạng bất hoạt. Nghiên cứu được xây dựng để tìm kiếm những khung cấu trúc mới có tiềm năng ức chế allosteric Akt1 từ các nguồn dữ liệu tối ưu. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các mô hình in silico bao gồm 3D-pharmacophore, QSAR, docking được xây dựng trên các phần mềm LeadIT , Sybyl X và MOE . Kết quả: Tổng cộng 135 chất với hoạt tính ức chế AKT1 từ 5 khung chính, xây dựng và lựa chọn mô hình 3D-pharmacophore có tính chọn lọc đặc hiệu nhất. Ứng dụng sàng lọc 3D-database và dự đo{n hoạt tính bằng 2D-QSAR. Kết quả thu được mô hình pharmacophore năm điểm N2 gồm 3 điểm vòng thơm Aro, 1 điểm kỵ nước v| 1 điểm có thể liên kết kim loại và nhận liên kết hydro. Mô hình docking cho thấy Trp80 gắn kết π-π với cấu trúc vòng thơm của các chất có liên quan tới khả năng ức chế của các chất. Mô hình 2D-QSAR xây dựng từ 6 thông số có kết quả R2 = 0,81 > 0,5 và RMSE = 0,39 0,5 and RMSE = 0,39 17000 nM) (tập nofit gồm những chất không hoạt tính). Mô hình tốt nhất ứng dụng sàng lọc 3D-database từ các ngân hàng dữ liệu IBScreen(14), TCM (Traditional Chinese Medicines)(35) và DrugBank. Bảng 1: Các thông số đ{nh gi{ mô hình pharmacophore(16) Thông số Công thức tính Độ nhạy = Độ đặc hiệu = Khả năng dự đoán PC = Hiệu suất tập hoạt tính Điểm số GH = ( GH Tỷ lệ một phân tử bất kỳ có hoạt tính trong tập N = + Ý nghĩa Tỷ lệ các chất hoạt tính thỏa mô hình trên tổng số các chất hoạt tính Tỷ lệ các chất không hoạt tính không thỏa mô hình trên