tailieunhanh - Tổng hợp chọn lọc lập thể tubuphenylalanine axit (Tup) của tubulysin

Một tổng hợp stereoselective cao của đoạn tubuphenylalanine (9) của tubulysin được mô tả với các bước quan trọng của Phản ứng ngưng tụ Wittig và hydro hóa chọn lọc của liên kết đôi. Sản phẩm mong muốn đã được xác nhận bởi Quang phổ 1D và 2D-NMR. | Tạp chí Hóa học, 55(3): 384-387, 2017 DOI: Tổng hợp chọn lọc lập thể tubuphenylalanine axit (Tup) của tubulysin Lê Văn Hải1, Trần Tuấn Anh2, Trần Văn Lộc3, Trần Văn Chiến3* 1 Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Trường Đại học Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam 2 3 Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Đến Tòa soạn 15-6-2017; Chấp nhận đăng 26-6-2017 Abstract A highly stereoselective synthesis of tubuphenylalanine fragment (9) of tubulysin is described with the key step of Wittig condensation reaction and stereoselective hydrogenation of double bond. The desired product was confirmed by 1D and 2D-NMR spectroscopies. Keywords. Wittig reaction, triethyl-2-phosphonopropionate, phenylalanine. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Tubulysin là nhóm các tetrapeptide thiên nhiên (hình 1), được Höfle và Reichenbach phân lập từ niêm khuẩn (myxobacteria) Archangium gephyra và Angiococcus disciformis [1]. Tubulysin thu hút được rất nhiều sự quan tâm từ các nhà hóa học do các hoạt tính sinh học lý thú của chúng. Các nghiên cứu cho thấy tubulysin thể hiện hoạt tính ức chế quá trình phân bào vượt trội hơn so với các hợp chất thiên nhiên đã được biết đến. So với các chất như: epothilone, vinblastine và taxol, tubulysin thể hiện được hoạt tính độc tế bào mạnh hơn gấp 20 đến 100 lần [2, 3]. Các nghiên cứu chứng minh tubulysin ức chế quá trình polyme hóa các tubulin, dẫn đến sự chết của tế bào [4]. Do đó, tubulysin được xem là đối tượng nghiên cứu đầy hứa hẹn cho việc nghiên cứu và phát triển thuốc chống ung thư mới. Về mặt cấu trúc, tubulysin là peptide mạch thẳng chứa các đơn vị amino axit hiếm gặp như N-metyl-Dpipecolic axit (D-Mep), L-isoleucine (Ile), tubuvaline (Tuv) và tubuphenylalanine (Tup). Tut hoặc Tup Nghiên cứu tổng hơp về amino axit Tup và Tuv gặp rất nhiều khó khăn do có các trung tâm bất đối trong phân tử, khó phân lập bằng sắc ký cột để thu được sản phẩm là đồng